骨桥蛋白(osteopontin,0PN)是一种糖基化蛋白,广泛存在于细胞外基质中.最初认为OPN是一种重要的骨基质蛋白,与骨的形成和发展密切相关。

研究历史

1979年Senger等首次报道一种包含RGD整合素结合区的磷酸化糖蛋白的研究,称之为转化相关性磷酸蛋白。后来Franzen等从骨基质和牙齿中分离出一种磷酸蛋白,特性与转化相关性磷酸蛋白相似,人们将其命名为OPN.后来一些学者在不同的组织细胞中发现了OPN,因此OPN曾被称为44kD骨酸蛋白,PP69,骨延蛋白1,尿蛋白,分泌的磷蛋白、骨唾液酸蛋白、44kD骨磷蛋白。OPN占人乳总蛋白质10%以上,是母乳中重要的免疫蛋白。研究发现,OPN对于生命早期发育有关键作用。

分布范围

OPN可表达于不同动物的各种组织里,如骨、肾(胎肾和成年肾)、肺、肝、膀胱、胰腺、乳腺、睾丸、脑、骨髓和蜕膜。不同细胞类型也能表达OPN,如骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、神经细胞、上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞(SMC)、活化的T细胞、MФ和自然杀伤细胞(NK)细胞亚群;OPN也存在正常体液里,如血清、乳汁、尿液,胆汁。病理状态(免疫性疾病、炎症等)OPN表达增强。

正常的动脉壁OPN表达甚微或几乎不表达,但是在动脉粥样斑块处的泡沫细胞中或者钙化的部位OPN表达明显增加,人主动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞都可以表达OPN mRNA及合成OPN。内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞与OPN的作用依赖于RGD和Ca2+,抗 avβ3抗体可部分阻滞这些细胞向OPN迁移。

OPN虽然在许多器官组织中都有表达,但在母乳中含量最高。不同地区不同个体母乳中含量不一,研究显示,在中国、美国、丹麦、韩国、日本母乳中,中国母乳中的OPN含量最高(Brunn 2018),同时在脐带血和婴儿血浆中含量也很高,这些研究发现提示对中国婴幼儿早期发育有积极影响。

外部调节

OPN表达受激素生长因子,OPN在各种组织中均有表达,如骨,肾,肺,肝,膀胱,乳腺,睾丸,脑,胰腺等 [3] 。不同的细胞类型可能有不同的调节机制,种因素能调控OPN的表达:

(1)感染和损伤能使T细胞和MФ的OPN上调表达。

(2)骨激素:VitD3通过OPN启动子的VDRE应答元件刺激OPN基因转录,VitD3和视黄酸都能使正常和转化的大鼠骨细胞产生OPN。VitE能抑制大鼠肾OPN mRNA表达。

(3)性激素:17β-雌二醇和孕酮都能诱导OPN的产生,雌激素能抑制平滑肌细胞(VSMC)表达OPN。

(4)细胞因子:IL-1能上向调节大鼠新月形肾小球肾炎表达OPN,并能调节成骨细胞表达OPN mRNA;Hoxa-9抑制TGF-β诱导OPN基因转录;FGF亦能诱导OPN基因的表达,瘤坏死因子(TNF-α)、血小板源性生长因子(PDGF)、白细胞介素-1、成纤维生长因子(FGF)、转化生长因子β(TGF-β)和内皮生长因子(EGF)均能诱导OPN基因的表达,PDGF、bFGF、EGF、TGFβ、AngII等能够刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞表达骨桥蛋白分子。

(5)葡萄糖和血清:高浓度的葡萄糖通过PKC依赖途径和己糖胺途径增强大鼠主动脉平滑肌细胞表达OPN;血清活化的血管平滑肌细胞高水平表达OPN mRNA。

(6)肾素-血管紧张素系统(RAS):肾局部远段小管的RAS能上调OPN的产生,血管紧张素Ⅱ能直接增加人心脏OPN的表达。

(7)钠盐饮食:高盐饮食能增强完整肾或培养的肾细胞表达OPN,而缺钠饮食能减少大鼠肾表达OPN。

(8)其他:低氧能刺激OPN mRNA转录水平及OPN的产生。患IgA肾病的病人尿分泌OPN减少,振荡液体流动通过胞内Ca2+动员和MAPK活化调节OPN基因。AngⅡ能直接增加心脏OPN的表达。高蛋白和高胆固醇饮食可以诱导肾表达骨桥蛋白。脂多糖(LPS)和一氧化氮(NO)激活的巨噬细胞,可诱导OPN基因表达和蛋白质的分泌。剂佛波酯可通过激活多种转录调控因子而增强骨桥蛋白基因表达。

OPN与心血管系统

OPN是血管平滑肌由收缩表型向合成表型转化的标志基因,又是血管细胞的主要粘附及趋化因子,还与动粥样硬化斑块的钙化密切相关。白细胞介素21β和肿瘤坏死因子2α均可显著诱导血管平滑肌细胞对OPN基因的表达。OPN在心血管特别是血管重塑过程中起重要调节作用,参与动脉粥样硬化和血管成形术再在狭窄的细胞因子:PDGF、bFGF、EGF、TGFβ、TL21、AngⅡ均能刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞过度表达OPN。OPN能抑制动脉钙化的发生。

参考文献:

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